【分子生物学】がん治療の標的酵素MMP-2に対する高特異性インヒビタータンパク質の創出に成功/横浜市大

横浜市立大学(横浜市大)は2月15日、がん治療の標的酵素「MMP-2」に対する高特異性インヒビター
タンパク質「APP-IP-TIMP-2」の創出に成功したと発表した。がんをはじめとしたMMP-2が関与する
疾患の治療薬としての応用が期待されるという。

成果は、横浜市立大学大学院 生命ナノシステム科学研究科の東昌市 准教授らの研究グループによ
るもの。研究の詳細な内容は、2月10日付けで米国科学雑誌「Journal of Biological Chemistry」
オンライン版に掲載された。

悪性のがん組織では、「マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)」と呼ばれるタンパク質分解酵素
が高発現し、がん細胞の浸潤・転移を支えているため、これまでその転移などを抑えることを目的
に多くのMMPs阻害剤が開発されてきたが、20種以上存在するMMPsの内、がん治療の標的となるMMPs
のみに作用する選択的阻害剤の開発が困難であったこともあり、がん治療薬としての利用には至っ
ていない。

研究グループでは、これまでの研究から「アミロイド前駆体タンパク質(APP)」分子内の
「ISYGNDALMP配列」にMMP-2選択的インヒビター活性があることを見出し「APP-IP」と命名してき
たほか、APP-IPが標的MMPsの1つであるMMP-2に対し、選択的阻害活性を持つことを見出し、機構の
解明などを行ってきた。

今回の研究では、APP-IP配列をTIMP-2のN-末端に導入することで、APP-IPのMMP-2選択的阻害活性を
向上させる方法を考案。具体的には、MMP-2非触媒部位とTIMP-2のC-末端部位との特異的相互作用に
より、TIMP-2のN-末端インヒビター部位がMMP-2酵素触媒部位に近づくことが予想されたことから、
このN-末端部分にAPP-IPを導入することで、選択性の低いTIMP-2インヒビター部位が消失し、代わ
りにAPP-IPが酵素触媒部位に呈示されると考えたという。

実際に「APP-IP-TIMP-2」と命名した融合タンパク質を作製し、MMP-2阻害活性を調査した結果、
APP-IP-TIMP-2(Ki=0.68pM)はAPP-IP(Ki=30nM)と比較して4万4000倍高い阻害活性を持つことが確
認されたが、ほかのMMPsに対する阻害活性はほぼ検出されず(Ki>1μM)、特異性の高いMMP-2イン
ヒビターであることが判明したとする。

なお、研究グループでは、APP-IP-TIMP-2はがん細胞とともに培養して少なくとも4日間、インヒ
ビター活性が変化しないことを確認しており、この結果、MMP-2の生理的あるは病理的役割を簡便
に調べる上で優れたツールとなることが示されたとしており、がんをはじめとしたMMP-2が関与す
る疾患に対する治療薬、しかも副作用の極めて少ない治療薬となることが期待されるとコメント
している。

マイナビニュース　2013/02/20
http://news.mynavi.jp/news/2013/02/20/029/index.html

横浜市立大学　プレスリリース
http://www.yokohama-cu.ac.jp/univ/pr/press/pdf/130215.pdf

JBC/IF 4.773(2011)
「Molecular design of a highly selective and strong protein inhibitor against matrix metalloproteinase-2 (MMP-2)」（英文）
http://www.jbc.org/content/early/2013/02/10/jbc.M112.441758.abstract?sid=0736bf0e-b6e2-4d85-8be2-4d353314edc8

TIMP-2(画像上)と、APP-IP-TIMP-2によるMMP-2(画像下)によるMMP-2阻害様式の比較
http://news.mynavi.jp/news/2013/02/20/029/images/001l.jpg
http://news.mynavi.jp/news/2013/02/20/029/images/002l.jpg

すげぇ
なんのこっちゃ

ビボでは副作用がありそうだな

ちょっと大人のビタータンパク

>しかも副作用の極めて少ない治療薬となることが期待される
許容できる副作用の限界濃度で使うので、副作用が完全にない以外はお断り。
そもそも臨床は？動物実験は？

優れたツールとなることが示された
→治療薬となることが期待される

というのはおかしい。記者が誤解している

＞がん細胞とともに培養して少なくとも4日間、インヒビター活性が変化しない

ということは、がん細胞も変化しない

>>6
そもそもがん細胞ってHeLaとかだったりするとかな

>>5
今は細胞実験で確認した段階で、次はマウスとかの動物、そのあと人だろ。しかも特異性かポイントなんだろ。知ったかすんなよ。

そんなことよりペプチドだっていうだけでハードルが高い。
デリバリーが問題

>>9 デリバリーならナノキャリアに任せればよい。

よく判らんが、とにかくスゴイ

よく知らんが、MMP2ってがん細胞以外では全く必要でないの？
もしそうでないなら、副作用がないことはないだろ

>>1
文中に「インヒビター活性」と「阻害活性」があるが、使い分けでもあるんかい？

「インヒビタータンパク質」も「阻害タンパク質」じゃダメなんかい

>>9
注射でいいじゃん

>>12
必要な気がするが、一般的な抗がん剤って正常細胞も障害するからな。

>>12
明らかに必要な酵素だよ

ただ、MMPの役割は細胞外マトリクスを壊すことで、
その基本的な目的は、組織を作り変えることだ

だから胎児のうちはすごく重要だが、できあがった大人の組織では、
たぶんそんなに役割は大きくない
まったく不要でもないだろうが

アルツハイマーの話を見たばかりだから
APPが使えるものというのがすごく不思議な感じに見えてくるw
当然 受動喫煙のほうじゃなくて、ipsで病態解明ってほうのやつな。

コラーゲン、細胞の基底に作用するものか
転移とか、増殖に関連する物だと思える

MMP Inhibitorって前に副作用酷すぎてPhaseIで中止になってなかったか
それを受けての特異性の高い阻害剤か？