【微生物】パーシスタンス現象を説明する「ドーマント細胞仮説」は誤り…抗生物質ストレス下の結核菌は分裂しながら生き残る /東大、JST

”パーシスタンス現象を説明する「ドーマント細胞仮説」は誤り - 東大など”

東京大学(東大)と科学技術振興機構(JST)は1月4日、クローン細胞集団に含まれる1つひとつの細胞の抗生物質への応答を観察できる
マイクロ流体デバイスを作製し、これを用いて、結核菌の近縁種である「Mycobacterium smegmatis」の「パーシスタンス現象」を
1細胞レベルで解明することに成功し、明確で直接的な証拠がないまま長らく信じられてきた「ドーマント細胞仮説」を否定する結果を得たと発表した。

成果は、東大 大学院総合文化研究科・教養学部附属 複雑系生命システム研究センターの若本祐一准教授(JSTさきがけ研究者兼任)らの
研究グループによるもの。今回の研究はJST 戦略的創造研究推進事業 個人型研究(さきがけ)研究領域「生命現象の革新モデルと展開」における
研究課題「バクテリアのパーシスタンス現象と原始的な表現型適応」の一環として行われ、
詳細な内容は1月4日付けで米国科学誌「Science」に掲載された。

バクテリアのクローン細胞集団(遺伝情報に細胞ごとのばらつきがなく均一な集団)に、抗生物質などの致死的なストレスを与えると、
ほとんどの細胞が死ぬ一方で、遺伝的には同じ情報を持つにも関わらず、ごく少数の一部の細胞が長期間生き残り、抗生物質がなくなると
再び増殖するという現象が一般的に起こる。
これがパーシスタンス(persistence)と呼ばれる現象で、1944年にBiggerによって初めて報告され、その後も多くのバクテリア種と
抗生物質の組み合わせで見つかっている。

パーシスタンス現象は、結核などの多くの感染症で治療を長引かせ投薬の効率を下げる主因となっている。さらに、抗がん剤を投与された
がん細胞の応答でも類似の現象が見つかっており、医学的に重要であると共に、細胞の持つ高い環境適応能を考える上でのモデル現象として、
基礎生物学的にも重要だ。

パーシスタンス現象において、生き残る細胞と死ぬ細胞との間に遺伝型の差が見られず、遺伝子変異によって生じる
いわゆる「薬剤耐性菌」とは異なり、その背景機構を説明できていなかった。細胞の1つひとつの状態変化を調べることができればいいわけだが、
これまではそれを可能にする技術がなく、パーシスタンスを解析できなかったため、不明だったのである。
よって、これまではパーシスタンス現象の原因として、細胞集団の中に成長を停止した「ドーマント細胞」と呼ばれる特殊な状態の細胞が
ごく少数含まれ、これらが致死的ストレス環境を生き延びるのではないかというドーマント細胞仮説が、現象の発見当初から提唱されてきた。

明確で直接的な証拠がないに関わらず、この仮説は70年近くもの間広く受け入れられてきており、パーシスタンスの原因がドーマント細胞であることを
前提とした創薬の研究が今も行われている。

（つづく）

マイナビニュース　2013/01/07
http://news.mynavi.jp/news/2013/01/07/137/index.html

プレリリース
バクテリアの抗生物質適応能を高めるパーシスタンス現象の解明進む
〜７０年信じられた定説を覆す確率的遺伝子発現による適応〜
http://www.jst.go.jp/pr/announce/20130104-2/index.html

Dynamic Persistence of Antibiotic-Stressed Mycobacteria
http://www.sciencemag.org/content/339/6115/91.abstract

>>1のつづき

今回、若本准教授らが開発したマイクロ流体デバイスを用いることで、同じ遺伝情報を持つクローン細胞間に見られる状態の差や、
抗生物質に対する応答の違いを明らかにすると共に、抗生物質投与の前後での細胞の成長動態や細胞内部の
タンパク質発現量の変化などの特徴を詳細に解析することに成功。
その結果、抗生物質イソニアジドに対するパーシスタンス現象では、細胞の生存確率と細胞の成長率の間に相関はなく、
長年パーシスタンス現象のメカニズムとして考えられてきたドーマント細胞仮説を否定する結果となった。

さらに、細胞内でイソニアジドの働きに必要な酵素「KatG」が、1細胞レベルでは確率的に発現し、その発現の有無に依存して、
生存確率が変わることを明らかにしたというわけだ。
細胞内の多くの化学反応では、反応に関わる分子が少ないことや、細胞内部の構造が不均一といった種々の要因から、
一般的に細胞ごとに大きくバラつきがある。

研究グループの今回の成果は、確率的に進む細胞内の反応が結果として細胞ごとのストレスへの感受性の差を生み、
ひいては集団の適応挙動や生存に重要であることを示唆しているという。
以上の結果を受けて研究グループは現在、パーシスタンス現象を説明する、より一般的なメカニズムの解明を目指して研究を進めているところだ。

ここで開発された計測技術は、創薬の現場などで薬剤に対する細胞の応答を詳細に調べる重要なツールとなりうると共に、
そこから得られる知見は、感染症治療の効率化や投薬設計の改善などへ応用できる可能性もあるとしている。

（おしまい）

フローサイトメトリーとは違うんかな
>>マイクロ流体デバイス

これ

おたく族童貞観察してて着想したんだぞ

さあ

なんかくれ。

自然選択説と似てるよね

細胞の成長段階の中に外部の影響を受けにくい休眠相がある
と思われてたけど、そんなことは無かった。
遺伝子が同じでも、分子レベルの生命活動には統計的バラツキがあり、
抗生物質に強いバランスもバラツキの中にあったというだけ。

>>3
こんな感じ？
http://www.hybrid.iis.u-tokyo.ac.jp/research/microfluidics
いわゆるフローの機械みたく、細胞ごと溶液を放出して分離するのとは違う感じですね。
あくまでクローズな環境で分離させてる。
やりたいことは同じかもですが。

.
　同じ遺伝子であっても細胞ごとの揺らぎで生き残っている奴ら、ってことだな。

細胞壁合成阻害剤に耐性菌が出やすいので
ドーマントが出たんだけど
あまり支持はなかったよね

この記事、分かり易いな。

人間もやられっぱなしではないのな

>>6
で明解

カタカナ用語使いすぎだよな　>>1

>1つひとつの細胞の抗生物質への応答を観察できる
>マイクロ流体デバイス

ついでにこの部分もカタカナ無しで解説おながいします

＞マイクロ流体デバイス

よし、翻訳してみよう。

毛細流体観察装置．．．でいいかな？

>>13
適切かどうかはわからないけど
マイクロ流体デバイスよりは想像できる。

人の集団に向けて機関銃乱射したら
そのうちの極少数がたまたましゃがんで物拾ってたので
運良く弾に当たらずにすんだ。

まぁ、ドーマント細胞は否定されたとしても、
結局の所概念的には似たような結論なんだな。
もう少し数学的解析の裏づけがないとなんとも。

確率的に生き延びる部分を完全に叩くのにはどうするべきかって？
どうしたらいいんだろうね。

またプレスリリース劣化コピーのデイビー日高か

>>16
所詮時間変化の中の一定期間を生き延びられるだけだから、
継続投与して生存確率を自乗させていって全滅させる以外ないってことだね。
つまり、今までどおりｗ

確率的に細胞の状態が変わるなら
確率を変化させる因子をみつけて導入すればいいよね。

触媒や酵素のような効果を得られる。

「長らく信じられてきた」

文系馬鹿にしてるけど理系って意外とこういうの多いよなｗ
文系より酷いのが多い

>>19
一つの方法ではあるが、その変化を促す因子もまた
確率でしか効かないってことになっちゃうんだな、これがｗ

>>20
事象を説明できるモデルを仮説として打ち出して
それを軸に証拠と反証を積み上げていくというのは極当たり前のことだけど。

がん化させてやればいいのでは…

ま　へたぶっこくともっとスーパーウルトラデラックスなのができちゃうけど。罪と罰の執行人だぞ

潔癖を以てあたんなさいよ。姿勢おまじない。

細胞壁を合成しないで生き延びるわけないんだし
別の代謝経路があるんだろう？
エピジェネか？

>>20
えっ？　仮説って知ってる？

先祖がえりすればべつに細胞膜でいいんだぞ。

丑の結核菌だっけ

休眠ではないけど状態の異なる細胞が混在してるという点では変わらないような

>>28
同じ遺伝子であっても　個々の細胞の個性によるもの　と言う点が大きい

同じ遺伝子であることの証明って、各菌ごとの全塩基配列調べなければできないんじゃないの?
元は一個由来だとしても、分裂するたびにどこか一塩基が変わって、
これが「KatG」の発現に影響を与えてるとしてもおかしくないと思うんだが。

イソニアジドって、カタラーゼがないと活性型にならないから簡単に耐性菌ができちゃうって、
微妙な抗生物質ならではの結果じゃねーの？

>>31
耐性菌の話ではない

KatGが働かなきゃいいって点で同じってこと

わかんないなら、いいけど

>>33
なるほど、どうも

>>30
細胞培養するときは群として扱うからその発想はなかったな
ただ、遺伝子ってそんなに簡単には変異入らないんじゃない？
ほとんど単一遺伝子であろう細胞郡の中にいるたまたま変異が入った菌体の中で、更にたまたまKatGに影響を及ぼす変異が入ったものが、たまたま今回の実験で結果として表現する可能性ってかなり低いと思うけど

>>30
パーシスタンスは遺伝しないことが確認されてる。
遺伝してたらそれは単なる耐性菌だ。

【生物】働くアリだけのグループにしても働かない個体が現れることを証明/北大
http://anago.2ch.net/test/read.cgi/scienceplus/1355241661/

これと似た話だろ？

>>12
微細流体機械

でも意味分からんな
細胞の何かと連動して機械の何かが反応して
細胞の様子を観察可能、というものなのは分かるけど
流体というのはこの機械自体が漂ってるって事なのかな？

>>30
生き残った細胞を調べたら遺伝子が同じだった、ってことだろ？

>>38
細胞を細かい溝の中に閉じ込めて、液体培地を溝の中に流しながら顕微鏡観察する感じ