【薬学】「IT創薬」の基板技術の開発と実証に成功　「myPresto」を改良、従来比100倍以上の効果を示す候補化合物を取得−NEDO、阪大

NEDOと阪大、「IT創薬」の基板技術の開発と実証に成功

新エネルギー・産業技術総合開発機構(NEDO)は、NEDO創薬加速支援事業の一環として、
医薬品候補化合物をコンピュータシミュレーションにより探索する「IT創薬」の研究開発を進めて
いた大阪大学蛋白質研究所の中村春木教授らの研究グループが、基盤技術の開発・実証に
成功したと発表した。

今回の研究成果は、5月26日開催の「バイオグリッド研究会2012(公益財団法人都市活力研究
所)」で、共同研究者の産業技術総合研究所の福西快文主任研究員によって紹介される予定だ。

近年、製薬企業の研究開発費は増加の一途をたどっており、有望な医薬品候補化合物の発見に
つながる新たな技術開発が求められている。このため、NEDOは2008年より創薬加速支援事業を
スタート。日本の強みである世界最高レベルのタンパク質構造解析技術、分子間相互作用解析
技術、計算科学技術を組み合わせることで、「IT創薬」という新しいアプローチの有効性を実証し、
研究開発費を抑えた効率的な医薬品候補化合物探索を可能にする基盤技術の開発が進め
られているところだ。

しかし、従来のコンピュータシミュレーション技術では、十分な効果を持ち、なおかつ医薬品となり得る
化合物の取得は困難とされていた。そこで今回、中村教授らは独自に開発を進めてきたコンピュータ
シミュレーション用の基本ソフトウェア「myPresto」に改良を加えることにより、従来に比べて100倍
以上高い効果を示す医薬品候補化合物の取得を可能にした次第だ。

細胞膜上には「膜タンパク質」と呼ばれる一連のタンパク質群が存在しており、これらは重要な創薬
標的といわれている。myPrestoは、これら膜タンパク質の生体内における複雑な立体構造を精緻に
予測できるため、膜タンパク質に特異的に結合する医薬品候補化合物をシミュレーションにより高
精度に探索することが可能となった。

このシミュレーション技術は、膜タンパク質の1つである「μオピオイド受容体」(画像1)を対象とした
鎮痛・鎮静薬の候補化合物の取得により実証された形だ。μオピオイド受容体は、モルヒネなどの
麻薬性鎮痛薬の作用点として知られており、生体内では、脳から神経伝達ペプチドの「エンドモル
フィン(EM-1)」が分泌され、μオピオイド受容体に結合して鎮痛効果を発揮する。

http://news.mynavi.jp/news/2012/05/25/021/images/001l.jpg
画像1。μオピオイド受容体のモデル構造

オピオイド受容体には、μ(ミュー)、δ(デルタ)、κ(カッパ)というサブタイプが存在するが、モルヒネ
などの既存の麻薬性鎮痛薬は、サブタイプ選択性が低いこと、神経伝達ペプチドとの作用機序の
違いなどに起因する麻薬依存性、便秘、呼吸抑制などの副作用を示す。

従って、副作用の少ない麻薬性鎮痛薬を開発するためには、EM-1と類似の作用を持つ化合物の
取得が必要だといわれてきたのである。

EM-1は、細長く柔軟性に富む分子で多様な立体構造を採り得る得るが、ペプチド分子の採り
得る複雑な立体構造を調べ尽くす手法は確立されていない。そこで、高効率の計算手法(マルチ
カノニカル分子動力学計算:McMD in myPresto/Cosgene)により網羅的な立体構造の探索が
行われた結果、適切なEM-1の立体構造を得ることができたというわけだ(画像2)。

http://news.mynavi.jp/news/2012/05/25/021/images/002l.jpg
画像2。McMD法により探索したEM-1の立体構造多型

次に、高速・高精度のタンパク質-化合物ドッキングソフト「myPresto/Sievgene」を用いて、μオピ
オイド受容体のタンパク質立体構造にEM-1をドッキングし、μオピオイド受容体-EM-1複合体
モデルを作成。

そして、2000万個以上の低分子化合物の分子モデル構造をデータベース化し(myPresto/Ligand
Box)、これらの化合物から、EM-1に類似した化合物(化学構造は異なるが、生理活性が類似して
いる化合物)が選び出された。
>>2辺りに続く
デイビー日高/マイナビニュース　2012/05/25
http://news.mynavi.jp/news/2012/05/25/021/

myPresto/MD-MVO法では、μオピオイド受容体-EM-1複合体モデルを基に、通常使われている
化学構造式の類似性ではなく、μオピオイド受容体に結合したEM-1分子の体積と電荷を考慮
することによって、EM-1分子とよく重なり、μオピオイド受容体の「リガンド」(受容体に特異的に結合
する物質で、受容体との高い親和性を持つ)の結合ポケットに収まる化合物を選び出すことが可能だ。

この結果、IC50(50%阻害濃度)値として1μMより強い活性を示す複数の低分子化合物(画像3の
赤丸)を取得することに成功。これらの化合物は画像3に示す通り、EM-1との化学構造の類似性が
低いものだった。

http://news.mynavi.jp/photo/news/2012/05/25/021/images/001l.jpg
画像3。EM-1との類似度/活性値IC50(nM)

今回開発されたシミュレーション技術を用いて鎮痛・鎮静薬の候補化合物を探索したところ、
従来のコンピュータ手法で得られる化合物に比べて100倍以上高い効果を示す化合物を取得
することができた。

今回の成果は、さまざまな医薬品候補化合物の探索においても有効であり、「IT創薬」が実用
段階に入ったことを示すものといえると、研究グループはコメントしている。

「IT創薬」実用化へ―従来に比べ100倍以上の効果―
独立行政法人新エネルギー・産業技術総合開発機構プレスリリース　2012年5月21日
http://www.nedo.go.jp/news/press/AA5_100126.html

分子シミュレーションシステム「myPresto」
http://www.jbic.or.jp/activity/st_pr_pj/mypresto/index_mypr.html

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未だに分子動力学法やってたりするのか？

うむ、なんだかよくわからん！

>>4
動力学の中身がバネじゃなくて半経験とかの量子化学計算に置き換わってるけどな

次に電波で作動する埋め込み装置が完成したら星新一の味ラジオや感覚ＴＶの世界が来るな…

でも悪用されたりケミカルハザードみたいなのももっと怖い

>>1
世界中の難病の数を少しでも少なくして下さい

ジェノサイドとかいう去年のこのミス１位だかの小説にちょうど出て来てたやつか
シミュレータで薬を作る、普通に実験するより効果が高いのが出来る

しかし結局は人体実験は必要だろうな。

サリドマイドの抗がん作用みたいに、既知物質の新しい効果なんてのも予測できんのかね

なぜコピペなのに違う？
基板/基盤
シリコン基板
選挙基盤

なるほどμオピオイド受容体-EM-1複合体を対象に選んだのか。
それで理解できた。後はうまくやって呉れ。

ノーベル賞もんじゃん。
製薬企業の株買おうかな

これからはエピジェネティクスが面白いんだよボケ

>>15
生物系の学部1〜2年生、もしくは5年ぐらい前に学部かマスターを出た非研究者だろオマエ

結局、ひとつも物にならず終わるんですよね？（　・ω・）ｙ─┛〜〜

１億個の精子のうち受精できるのは１個だけだ。
それでもその１個が当たるとも限らない。

>>16
残念！
高卒ニートですだ

>>11
計算するためには、計算式を立てなければいけない。
計算式を立てるためには、計算対象を絞らないといけない。
計算対象を絞るためには、事前にあらかじめ予想を立てておかなければいけない。

だから、全く予想がつかなかったものを新しく見つけるのは、まだ難しいと思う。

>>4
うん。ソフトはAmberがスタンダードだがね

自然界に存在しない物質がどうのこうとか

これで外資メガファーマに喧嘩うってやれ！

うそくせえ技術
計算屋が持ってくる化合物はウンコばっかりだ

EM-1って琉球大学かどっかのセンセが開発した怪しい微生物製品のこと？

今はまだ外ればっかりだよね

このプログラムって「京」で走る？

いや、これガチですげーだろ

これで、合ドラの開発も、加速するな