【生化学】パーキンソン病新薬に光　神経細胞受容体にアロステリック逆作動薬活性を持つ抗体を結合させ結晶構造を解析−京大など

パーキンソン病新薬に光…神経細胞受容体を解析

　パーキンソン病に関係する神経細胞の「受容体」というたんぱく質の構造解析に、京都大学などが成功した。

　この受容体に結合する物質が見つかれば、新薬開発が可能になる成果だ。英科学誌ネイチャー電子版に
３０日、発表した。

　パーキンソン病は、脳内の神経細胞の異常で発症する難病で、手足の震えなどの動作障害を引き起こす。
神経細胞表面にある特定の受容体に、神経伝達物質などが異常な形で結合すると、神経細胞の働きが
狂ってパーキンソン病が起きるとみられる。この受容体の構造が分かれば、神経細胞の異常を抑える薬の開発に
つながるが、受容体を人工的に作ることは難しかった。

　京都大学の岩田想教授や千葉大学の村田武士特任准教授らはまず、酵母の遺伝子を操作するなどして、
受容体と結合できる「抗体」を大量に作製した。この抗体が受容体の部品となるたんぱく質に結合すると、
これらのたんぱく質同士がくっつきあい、受容体全体の結晶ができあがった。

読売新聞　2012年1月30日14時32分
http://www.yomiuri.co.jp/science/news/20120130-OYT1T00685.htm

抗体を用いて創薬標的膜たんぱく質の結晶構造を得ることに成功 −全く新しい阻害機構を持った薬剤の設計が可能に−

　科学技術振興機構（JST）課題達成型基礎研究の一環として、岩田想 医学研究科教授、日野智也
同研究員（現 鳥取大学大学院工学研究科 講師）、小林拓也 同講師、村田武士 千葉大学大学院
理学研究科特任准教授、浜窪隆雄 東京大学教授、岩成宏子 同特任助教らは、抗体を用いることで、
最も重要な医薬品標的分子ファミリーである「Gたんぱく質共役型受容体（GPCR）」の結晶化を促進する
方法（立体構造を認識するモノクローナル抗体の作製法）を開発し、GPCRと抗体の複合体の立体構造を
X線結晶構造解析によって解明しました。またこの複合体の構造を原子レベルで明らかにすることで、新たな
GPCRの阻害機構を明らかすることにも成功しました。

　近年、新規医薬品開発においては、薬剤の標的となるたんぱく質の立体構造に基づいた合理的な薬剤
設計が有効であることが示されています。しかし、細胞膜に埋まった構造を持つGPCRでは、結晶化における
糊代となる親水性表面が少ないため、質の良い結晶作製が困難であり、ヒトのGPCRの立体構造もこれ
までに数個しか解析されていません。

　本研究グループは、GPCRを効率よく結晶化するために、標的分子と特異的に結合する抗体を結晶化に
おける糊代とすることに着目し、まず抗体の高効率作製法を開発しました。その結果、パーキンソン病の薬剤
標的であるアデノシンA2a受容体に対する抗体を多数取得し、この抗体を用いることでアデノシンA2a受容体と
抗体の複合体の結晶化に成功し、その立体構造をX線結晶構造解析により決定しました。

　この複合体の立体構造解析からは、抗体分子がアデノシンA2a受容体の細胞内側表面の「くぼみ」に深く
突き刺さることにより、受容体の活性化に伴う構造変化を抑制し、機能を完全に阻害していることが明らかに
なりました。この「くぼみ」はGPCRの活性を制御することができる新規の薬剤結合部位であり、全く新しい阻害
機構を持った薬剤の設計が可能になると期待されます。（略）
http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/images/120130_1/01.jpg
図1　抗体フラグメントによるGPCR結晶化の促進法
http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/images/120130_1/02.jpg
図2　アデノシンA2a受容体と抗体の立体構造

京都大学研究ニュース　2012年1月30日
http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/120130_1.htm

G-protein-coupled receptor inactivation by an allosteric inverse-agonist antibody
Tomoya Hino,　Takatoshi Arakawa,　Hiroko Iwanari,　Takami Yurugi-Kobayashi, Chiyo Ikeda-Suno,
Yoshiko Nakada-Nakura, Osamu Kusano-Arai, Simone Weyand, Tatsuro Shimamura, Norimichi
Nomura, Alexander D. Cameron, Takuya Kobayashi, Takao Hamakubo, So Iwata & Takeshi Murata
Nature (2012)｜doi:10.1038/nature10750
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10750.html
Protein Data Bank
http://firstglance.jmol.org/fg.htm?mol=3VG9
http://firstglance.jmol.org/fg.htm?mol=3VGA　>>2辺りに続く

関連ニュース
【生化学】HIVのほとんどの株を中和できるPG9抗体を結合したgp120エピトープの構造　糖ペプチド複合体を認識しV1/V2中の多様性を回避
http://anago.2ch.net/test/read.cgi/scienceplus/1324154678/
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【医学/IT】トムソン・ロイター、マイケル・J・フォックス財団の助成金を受けパーキンソン病に関するプロジェクトを開始
http://anago.2ch.net/test/read.cgi/scienceplus/1324156123/

マーティ復活だな

相変わらず前段は意味不明な要約だな
科学をわかってない人が書いてるとしか思えん

抗体がアロステリックサイトに結合しているとしたら
受容体のコンホメーションが変わってる可能性がある
GPCRの結晶化技術として標準化できそうというところは評価できるが
実際創薬の現場で使いたいかというと微妙

>>4
それでもヒントになるところは多いんじゃねーの？
抗体が結合していない状態の構造も従来よりは確度の高い予想ができるし
抗体がどのように結合しているかがわかれば創薬にも生かせるかと

しかしNatureに載る結果が出て報われたからよかったものの
すごく手間のかかりそうな手法だな

手足が動いちゃまずい程に大量の命令電子を受けているから
動かない→自衛作用
若しくは震える→過剰命令電子消費作用
というのに、本を正さすに、人工的に動けるようにしちゃ
手足が暴走しちゃうよ〜だ。ｱｯｶﾝﾍﾞｰ

>>5
もちろん参考になるところはあるね
個人的にはこの技術はchemical biology的なアプローチと相性が良い気がする
具体的なアイディアはないけど
DTect-Allみたいな方向に持ってたら面白いね

協和キリンが既にアデノシンA2a受容体の治療薬を治験してるね
Ph3までいってるので承認も近いのでは

あげ

>>1