【生化学】遺伝子の「使用禁止マーク」を外すタンパク質の構造と仕組みを解明　ヒストン脱メチル化酵素UTXの構造―理研

理研、遺伝子の「使用禁止マーク」を外すタンパク質の構造と仕組みを解明

理化学研究所(理研)の研究グループは、遺伝子に付けられた「使用禁止マーク」を外す
タンパク質「UTX」の立体構造を解明し、UTXが他の機能を意味するマークと厳密に区別
して、「使用禁止マーク」だけを外す仕組みを解明した。同成果は、理研生命分子システ
ム基盤研究領域の横山茂之領域長と仙石徹研究員によるもので、米国の科学雑誌
「Genes & Development」(11月1日号)に掲載されるに先立ち、オンライン版にて掲載された。

ヒトを含む多細胞生物は、異なった働きを持つ多くの細胞で構成されているが、個々の細
胞はほぼ共通のDNA配列を持っていながら、異なった種類の遺伝子をオンにすることで異
なった機能を発揮している。これらの生物には、DNA塩基配列そのものは変化させずに、
遺伝子やタンパク質にさまざまな化学的マークをつけることでその働きを制御する仕組みが
備わっており、「エピジェネティクス」と呼ばれる学問分野として注目を集めている。化学的
マークには、DNAを構成する4つの塩基(アデニン、グアニン、シトシン、チミン)のうち、シトシン
塩基に付けられるメチル基(メチル化)などDNAに直接付けられるものや、DNAが密接に巻き
ついた「ヒストン」と呼ばれるタンパク質に付けられるものなど、さまざまな種類が存在している
ことが知られている。

例えば、ヒストンH3はいくつかの場所でメチル化され、それぞれ違った機能を発揮しるが、27番
目のリジン残基(リジン27)がメチル化すると、「この遺伝子を働かせてはいけない」という「使用
禁止マーク」になる。ES細胞やiPS細胞などの多能性幹細胞では、多くの遺伝子がこの使用
禁止マーク、つまりリジン27がメチル化されているため、遺伝子はオフの状態になっている。

ただし細胞が分化を始めると、適切な時期に、決まった細胞の、働くべき遺伝子が巻きついた
ヒストンH3のリジン27のメチル基が外れ、その結果、遺伝子はオンになり、細胞が決まった機能
を発揮する仕組みとなっている。。ゲノム上における使用禁止マークのパターンは厳密に制御
されており、一度異常が起こって制御が不能になると、発生異常や細胞のがん化が引き起こ
されることとなる。

http://journal.mycom.co.jp/photo/news/2011/10/14/028/images/011l.jpg
図1 UTXは遺伝子をオフ状態からオン状態にする。メチル化されたヒストンH3のリジン27は遺伝
子の使用禁止マークとして働く。UTXは「リジン27のメチル基を外す機能」を持っており、遺伝子
が特定の細胞で適切な時期に働くように作用する

このため、他の役割を持つマークが誤って外れると、細胞にとって悪影響が出てしまうが、マーク
の周辺を見ただけではそれが外すべきマークかどうか区別することが困難な場合があった。これま
での研究で、リジン27のメチル基を外してその遺伝子をオンにする働きを持つタンパク質「UTX」の
存在は明らかにされていたが、使用禁止マークを他の機能を意味するマークと区別できる仕組み
はまったく分かっておらず、謎のままであった。

今回、研究グループは、UTXがリジン27を含むヒストンH3断片と結合した状態の結晶を作製し、
大型放射光施設SPring-8のBL41XUビームラインを用いてX線結晶構造解析を行った。その
結果、UTXが触媒ドメインやUTX固有のドメインを持っていることが明らかとなった。

触媒ドメインは、メチル基をリジン27から外す化学反応を引き起こすドメインで、その立体構造は
これまでに報告されていた別のマークを外すタンパク質とよく似ていたという。一方、固有ドメインは、
これまでに構造解析されたどのタンパク質とも似つかないものであることが確認された。

http://journal.mycom.co.jp/news/2011/10/14/028/images/012.jpg
図2 UTXとヒストンH3が結合した立体構造(90度回転した2方向の図)。左は赤点線で示した
2カ所でUTXとヒストンH3が結合している。右はメチル化されたリジン27(赤点線)が触媒ドメイン
に結合しており、ここでメチル基を外す反応が進行する構造

マイコミジャーナル　2011/10/14
http://journal.mycom.co.jp/news/2011/10/14/028/index.html
>>2辺りに続く

ヒストンH3は、リジン27を含んだ25番目から32番目までのアミノ酸配列が触媒ドメインと結合して
おり、メチル化されたリジン27は触媒ドメインの中央の穴の奥深くに埋め込まれ、ここでメチル基を
外す反応が進行する一方、固有ドメインは、少し離れた17番目から22番目までのアミノ酸配列と
結合していることも確認された。

http://journal.mycom.co.jp/photo/news/2011/10/14/028/images/013l.jpg
図3 UTXとヒストンH3との結合の模式図。触媒ドメイン(青)と固有ドメイン(緑)はともに、「鍵と鍵穴」
の関係のようにヒストンH3(黄)とフィットする形をしている。ヘリカルドメイン(ピンク)と呼ばれるドメインは
触媒ドメインと固有ドメインをつなげている

次に、解析した立体構造を基に生化学的解析を行い、ヒストンH3との結合に重要な場所に変異を
導入したUTXを作製しその活性を調べたところ、触媒ドメインの変異だけでなく、固有ドメインの変異
もメチル基を外す活性を低下させることが分かった。また同様に、触媒ドメインや固有ドメインと結合す
る部分に変異を導入したヒストンH3でも、UTXがメチル基を外す活性が低下することも見いだされた。
これはすなわち、両方のドメインによる結合が、UTXのメチル基を外す活性に重要であることを意味
すると研究グループでは説明している。

タンパク質が特定の分子を区別して働く仕組みは、よく「鍵と鍵穴」の例えで説明される。タンパク質
は決まった形(鍵穴)を持っており、それが働く相手(鍵)の形とぴったりフィットするときにだけ働くと考え
られている。今回の成果は、UTXは触媒ドメインと固有ドメインという2つの鍵穴を持つことで、双方の
鍵がそろったときに初めてリジン27を区別し、メチル基を外すという仕組みを解明したもので、この結果
は、UTXが細胞分化プロセスを制御する仕組みの詳細な解明につながるほか、立体構造が明らかに
なったことで、UTXの阻害剤をデザインする試みも可能になり、今後は、そうした阻害剤を細胞分化の
制御ツールとして活用することが可能になることが期待されるほか、iPS細胞などの多能性幹細胞の
利用を通じた再生医学研究への貢献にも期待できると研究グループでは説明している。

独立行政法人 理化学研究所プレスリリース　平成23年10月14日
遺伝子の「使用禁止マーク」を外す仕組みが明らかに
−マークを区別して遺伝子をオンにするタンパク質「UTX」の立体構造を解明−
http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2011/111014/index.html

Structural basis for histone H3 Lys 27 demethylation by UTX/KDM6A
Toru Sengoku and Shigeyuki Yokoyama
Genes Dev. Published in Advance October 14, 2011, doi:10.1101/gad.172296.111
http://genesdev.cshlp.org/content/early/2011/10/11/gad.172296.111.abstract

関連ニュース
【脳神経】ヒト神経細胞のDNA メチル化状態に個人差があることを解明/東京大など
http://toki.2ch.net/test/read.cgi/scienceplus/1304444859/
【遺伝子】細胞分化を決定するゲノムDNAのメチル化を認識する機構を解明
http://gimpo.2ch.net/test/read.cgi/scienceplus/1220532917/
【遺伝子】DNAのメチル化を抑制する遺伝子を発見
http://news24.2ch.net/test/read.cgi/scienceplus/1201529066/

// とか　/* */ とか REM　とかそんなもんが見つかったのか

ふむ、わからん

誰かガンダムに例えてくれろ

遺伝子ハッキング

>>4
ガンダムが何なのか知らん

全身脳みそになれるの？

わけわかめ
要するにどんな夢に繋がる？

>>8
身長が伸び続けるとか

エピジェネティクスというやつだと思うのですが、何がどう分かって
これからどう研究が発展していくのかよくわかりません。
クロマチンの使用禁止マークを外す目印はどこにあるんでしょう？

幹細胞の制御方法に繋がるかもな
あと先天異常の治療にも

> それぞれ違った機能を発揮しる
で吹いたが、これ元記事からかよｗｗｗ

勝手に可能にする兵器が出来るかもな
放射能どころの騒ぎじゃなくなる

>>3
神様が入れたコメント文だったらおもしろいのにね
実際は制御文みたいなものかな
DNAは言語的にどこまで進化してるんだろ
構造化はされてるんだろうか

>>14
言語的に進化してるだって？ありえない。
言語とは似て全く異なるものだ。
世界のどこに自らを複製し、
プログラミングし直すことができる言語がどこにあるっていうんだい？

そんなものが作れたら、機械生命だって作れちゃうよ。

なにか得られても長くは持たないだろ

なんでもリミッターを外すと脆くなる

こんな調子であと２００年くらいもすれば人は死ななくなるだろ

生物の教科書だけは年々内ハンパなく難しくなってるな
物理、化学とは比較にならんスピードで内容が高度化しとる
そのうち塩基配列プログラミングとか普通にセンター試験で出るんじゃね

＞塩基配列プログラミング
ありそうだな。センターに出るのは５０年後だと予想するけど。
そのまえに普通のプログラミング言語が選択科目になっていそうだ。

>>4
ニュータイプ覚醒の因子が分かってきた
そのうち強化人間を作れるかも

>>4
おまいの孫はコーディネイター

ガンとか糖尿病とか制御系異常の病気が無くなったら病院は商売あがったりじゃないの？

要するに、バカは死んでも治らないということか

>>4
ターン∀だな。

トシとると眉毛やヒゲが長く伸びるスイッチが入るが、
若いうちからスイッチ入れる方法が発見された。
ガンガン老化していく病気は、スイッチの制御が暴走してるのかもしれない。

コンピューターでは得ることのできない意識の原点。

遺伝子リバースエンジニアリング

面白いけど、いつ「必要な時」だと判断するんだ？

ｉＰＳもそうだけど、必要な時に必要なものになる為には、今の人間の知識では

ａ．最初からプログラムされている
ｂ．外部から指令を受ける

どちらかで、自立的に変更されることは無い。

そこを解明してもらいたいな。

この使用禁止マークを外すと俺の邪気眼が発動するのか・・・

ってこと？

全身の筋肉が骨に変化する病気があったけど
その謎が解明されるってことか？
胸熱だな

高度なシステムだな。将来、遺伝子病など無くなると共に、遺伝子兵器にもなるだろ

HDACsとか…この分野熱いなやっぱり

二重螺旋の悪魔

要するに、使用禁止マークをはずすと
勃起しっぱなしに鳴るってことだな。

>>27
ある物質を定常的に生産する機構があって
その物質がある濃度を超えたことを判別して動き出す機構があれば
「必要な時」は機械的に判断できる。

実際、時計遺伝子や昆虫のマスター遺伝子でそういう仕組みが確認されてる。

ウケ狙いのしょうもないレスすら少ないな

発揮しる

なんかもっと専門的に書いてくれた方が分かり易い気がする。

発毛が禁止されてるから禿げる、と。

逆に心臓に毛が生えるのも・・・

癌の予防が出来る予感。。。

進化論者が創造論を証明するのももうすぐ

それは永遠にありえない。あなたは進化論を知らないで発言してるだろ

チンコの成長を開放して

>>4
ニュートロンジャマーキャンセラーの仕組みを解明

でも種に例えるなら
スパコディ製造に一歩近づきましたの方が
技術的には合ってるだろうな

根っこは同じ技術だろうし

遺伝子って
それを読み出してる小人さんによって方言の違いとか解釈の差異とか無いのかな

>22
技術的に確立するのは遥かに先やし
確立したとして医者の仕事が無くなる訳でもなく
むしろこれまで見捨てるしかなかったのを莫大なお金投じることで
生き長らえさせるようになって
真逆の結果になるんじゃね。

これまでも医療の発展で局所的には潰れるとこあっても
医療業界全体が廃れることはなかったろ

時代の変化についていけない病院が潰れていくって感じかね

公安はサリンオウム信者の子供を40歳まで社会から隔離している

オウム信者が地方で現在も潜伏している…それが新興宗教を配下としている公安の仕事だ

で、盗聴機器を開発したら、霊魂が寄って来た

で、お願いだから刑事事件の流れをどうぞ

電波憑依
スピリチャルを否定なら
江原氏三輪氏高橋佳子大川隆法は強制入院だ
幻聴降臨
日本の中途半端な宗教は怖いね…(-_-;)

コードレス盗聴すでに2004国民の20%は被害者もう立ち上がれエンジニアさん電波戦争しかない<+>中国鶏姦工作員ふざけるな<+>医師が開発に絡んだ集スト今年の５月に日本警視庁防犯課は被害者のSDカード15分を保持した。有る!国民に出せ!!
＊創価は潰せる
犯人は創刊学会幹部キタオカ1962年東北生は、二十代で2人の女性をレイプ殺害して入信した
創価本尊はこれだけで潰せる
＊創価幹部は韓国工作員こうのとり学会軍団
創価会員と言えば公明党
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責任著者のカロ藤ヒゲアキ先生は、きちんと説明する義務があります。
日本の分子生物学全体が信用を失ってしまいます。
http://kamome.2ch.net/test/read.cgi/life/1321502367/

全部に通用する(させられる)禁止マークができれば、全ての癌を停止させることもできるの？