【医療】ニトログリセリンが心疾患に効くメカニズムを解明―米デューク大

　ダイナマイトの原料のニトログリセリンがなぜ、狭心症や急性心筋梗塞（こうそく）に
効くのかを、米デューク大学医学センター（ノースカロライナ州）が突き止めた。
狭心症などの特効薬でもあることは、１８６７年にダイナマイトを発明したノーベルの
工場で働く労働者に効果があったことで知られるようになったが、作用メカニズムが
約１３０年たって完全解明されたことになる。

　ニトログリセリンは使い続けると効き目が薄くなるが、この耐性が生じない新薬の
開発に役立つと期待される。
(以上、2002年6月4日のLycosニュースより一部引用―全文は引用元を参照)

引用元: http://news.lycos.co.jp/search/story.html?query=%94%AD%96%BE&cat=1&q=04jijiX550

このニュースは大名古屋ビルヂング氏より別掲示板で情報をいただきました。

（´･∀･`）ﾍｰ

↓ (ﾟДﾟ)ﾊｧ?

kera

↑（　´,_ゝ`） ﾌﾟｯ

むむなべ

で、そのメカニズムまだ？

はあ？けらけら。ぷっ

デューク東郷

>>7
全米科学アカデミーのホームページに掲載されているようです。
ちょっと調べてみましょう。

原理もわからず初めてニトロを飲まされた奴ってすげーな。

＞10
どもども。

漏れは何故か舌下錠に憧れがある。

いままでわけもわからず使ってたのか！

ニトロは甘くてうまいよ
マジで。

昔甘いものが貴重だったから
結構隠れて食べてたんじゃないかな？

遅いスレだな…

ベルギー戦の審判死ねで1000を目指すスレ

http://sports2.2ch.net/test/read.cgi/wc/1023188013/

甘いの？

　　　　　_　−−−　_
　　　／　　　　　　　　 ＼
　　/　　　　　 ∧　　　　　l
　 |　　 /ИＡ/　 ∨ＡN　　｜
　|　 N ／ ヽ　　　_へ И　　|
｜　 |〈 ｜　|　　　|　｜〉|　　|
｜　 |　 ｜ ﾉ　　　l　ﾉ　 |　　 |　　／￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣＼
｜　λ　￣　　　　 ￣　ﾉ　　 |　＜ 　きっとメトロな感じがするんやななぁ〜　 |
｜　　 ヽ　　　 ワ　　／　　 ｜　　＼＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿／
　|　　　　　　 ┬┬　　　　　 |
　　|　|　|　 ／ ∀ ＼　 /|　/
　　　|　| ∨|￣只￣|∨　|/
　　　　　 |__|_________|__|
　　　　　 ○LLLLLl○
　　　　　　　　H H
　　　　　　　△　 △

いままで知らなかったのに使ってたのかよ！！

人 木主 に 才白 手

グリセリンだから甘いだろうなあ。

ダイダイダイダイダイナマイッ！

NO jyanai NO?
zu-tto sou omotteta ..

解明されてなかったんかい！

>>20
麻酔とかも機序は不明だが使用しているものが多い

ノーベルも食べてたのかな？＞ニトログリセリン

なんでダイナマイトの原料を飲んでいるのかと
思ったらそういうことか！

もしやとは思っていたが、薬のニトロってダイナマイトのニトロと同じだったんね。
で、薬のほう、爆発はしないの？

分子レベルの薬理作用が解明されてない薬なんて五万とあるでしょ
こんなメジャーなヤツが解明されてなかったのは驚きだが

>>29
しません。

>>11
原理も知らず、効果があるかどうかも知らないのに
病人にいきなりニトロ食わせた奴もスゲエ。

公爵大学？

Lycos Newsの米デューク大学医学センターの報告の直訳
「ニトロで心臓がバックンバックンぽぉぉおお〜んってして、治るんですよ。なんでも何もないですよ。」

科学的根拠もないまま
今までニトロを飲ませてﾀﾝですか！？

>>22
ニトロ単体が甘いかは知らないけど、ダイナマイトは甘くておやつ代わりに食べたそうだね

>>35
何か知らんが狭心症に効くっていう経験則は十分科学的根拠になると思うぞ

>>10
ううむ、見つからないです。http://www.nas.edu/ でいいはずなのだが、、、。
別スレ立てに行ってきます。

www.pnas.orgかな、とおもたけど、違うかな。。

>>39
Proceedings のページですね。そっちも見たのですが見つからないようです、、、。

>>35
薬草とか漢方とか全部そうだよ。
あんま人体メカニズムは解明されてないのれす、

ありきたりだけど、フグとか調理法方が確立するまでに何人人しんだんだろうな

数年前のノーベル医学賞もこのメカニズムじゃなかった？

プロナスのほうもないですね。大体5月28日が最新。。。
そもそもＮＯドナーとして働いて、放出されたＮＯが血管平滑筋を弛緩させて、、
というスキームかと思ってましたが、、、ちょと知りたい。

え？わかってなかったの？

>>38
デューク大学のページにリリースがあるのを見つけました。(英語)

130-Year-Old Mysteries Solved: How Nitroglycerin Works; Why Patients Develop Tolerance
http://www.dukehealth.org/news/article.asp?unid=A4F32BA59099F25D85256BCD00738440

http://www.excite.co.jp/world/url/body/?wb_url=http%3A%2F%2Fwww.dukehealth.org%2Fnews%2Farticle.asp%3Funid%3DA4F32BA59099F25D85256BCD00738440&submit=%83E%83F%83u%83y%81%5B%83W%96%7C%96%F3&wb_lp=ENJA&wb_dis=2&wb_co=excitejapan

翻訳　（文字小さい・・

そうか、、ＮＯを作る仕組みのところがつながってなかったのか。。
不勉強、、逝ってきます。。
ちなみに今見たらプロナスのページのほうかわってました。Early edition
http://www.pnas.org/papbyrecent.shtmlのほうです。

おまいらの皆さん、情報ありがとうございます。
いま上のリンク読んでます。
これはなかなかいい仕事ではないか、と。

メモですがね。

【伏線】
狭心症の発作にはニトログリセリンが効くが、その理由は長らく不明だった。
「上皮由来弛緩因子」が血管平滑筋を弛緩させて楽にする、という仮説が有力だったが、
弛緩因子＝一酸化窒素（NO）とわかったのもつい最近で（1987年）、
この発見は1998年のノーベル賞の対象となった。
ニトログリセリンもNOを発生して効くに違いないが、服用を続けると効かなくなる
「耐性」も知られ、NO発生機構と作用機構は謎のままだった。


【お手柄】
競争相手が血球細胞を一生懸命調べていたのに対し、このチームはそれ以外をスクリーニングし、
マクロファージ（大食細胞）に活性があることを発見。
マクロファージは免疫細胞であり、大量に培養できるため、活性の主要画分がミトコンドリアに
あることがすぐわかった。
一般にミトコンドリアに活性があることがわかり、さらにNO発生には「アルデヒドデヒドロゲナーゼ」
（mALDH）という酵素が関与していることがわかった。

　　＃関与の仕方は原著参照（まだ読んでない）

　　＃「アルデヒドデヒドロゲナーゼ」は「アルデヒドを脱水素化する酵素」という意味。
　　　酵素の命名法はまったく便宜的、最初にわかった反応でそのまま名づけられたケースが多い。
　　　だから「アルデヒドを脱水素化する酵素」が別の反応を触媒しても、おまいら別に驚くことは
　　　ないがね。

続きですがね。

【「耐性」の説明】
この酵素はニトログリセリン分解を繰り返すと壊れてしまう。
心筋細胞のミトコンドリアでも同じ反応がおこるので、心臓も痛めてしまう。

　　＃と書いてあるんだけど。
　　　産生されたNOがミトコンドリアのチトクロム酸化酵素をつぶすので、
　　　ATPできなくなる　→　細胞あぼーん　の寄与も大と思われ。

　　　
【投薬のヒント】
スルフォニル尿素剤（糖尿病薬）、抱水クロラール（催眠・抗けいれん剤）、アセトアミノフェン
（解熱鎮痛薬）はmALDHを阻害する。　だから同時に使うとニトログリセリンの効きは悪い。


【遺伝子多型】
個人の遺伝的なmALDHの「強さ」も、ニトログリセリンの効き目の強弱に当然関与、と。


【まんだわからぬ疑問】

　　＃ミトコンでできたNOがどうやって血管平滑筋層に届くのか？
　　　ヘモグロビンで代謝される以上に、そんなにたくさんNOができるのか？
　　　s-nitrosoglutathione説は本当か？

これでもっとよい薬ができるといいねぇ。

>>41
何で効くのかわからん薬っていっぱいあるよなぁ
エイズとか末期がんの症状緩和（痛み止めとか）に使われるサリドマイドとか
#妊娠・妊婦さんには気をつけないといけないけどね（´ー｀）y-~~
http://tag.ahs.kitasato-u.ac.jp/tag-wada/frame/fl117.htm

太古、ミトコンドリアを取り込んでおいて良かったと言うことですね！

俺心臓悪いんでマジで期待してます。
ニトロまずいんだよ。

自己ﾚｽｽﾏｿ。

平滑筋のﾐﾄｺﾝでNO産生か？

>>54
お体、大切に

バイアグラ

　ニトロ甘いよ
オレなんか、カキ氷のシロップにしてるもん！

>>54
甘いってのは俗説なんだ・・・
無理すんなよ

携帯しなきゃダメなんだよねぇ。舌下錠だっけ。
なにはともあれ、いい薬ができればいいね。
お体大事にね’ヽ（´ー｀）ﾉ　ｲｲｸｽﾘ　ｷﾀｲ

前、炭鉱かなんかの作業員のおっちゃん達が、
ダイナマイトをみ”つまみ”用にくすねてたのがニュースになってたよね。

酒とタバコ吸いながらダイナマイト食ってたとか言って、
一歩間違えたら爆発してたとかなんとか。

やっぱり甘いんじゃないの？＞ニトロ

大　名　古　屋　ビ　ル　ヂ　ン　グ　（　･　∀　･　）　ｲ　ｲ　a　g　e

>>61
酒のつまみに甘いものは喰わんだろ

辛いとか、しょっぱい、酸っぱい、渋い、苦い、はだいたいが
似たような物質から来ているみたいなのだが

甘い

は、実は全く科学構造上違う物質でも甘くなる。不思議だね。

もとい。ニトログリセリンもグリセリン自体が甘い味のするもの
だから、まぁ、甘いよ。っつってもグデーっとした甘さじゃない。
トローチくらいのすっきりした甘さ。

でも、何故聞くのかわからないけど、実際に効果が出ているか
らってんで薬として普及しているのが不思議だね。

世の中、まだまだわからないことばっかりで面白い。

>>63
本物の酒飲みはそうでもないぞ

ニトロを食べた後転ぶと爆死するので注意！

不思議なのはなぜ効くかよりも、効くかどうかもわからない
ダイナマイトの原料を患者に食わせてみたのか？ということ。

>>67　メルクインデックスとグッドマン・ギルマンの薬理書の記述に妄想を加へてｶｷｺ。

ニトログリセリンの最初の合成はSobrero(1846)。
なめてみたらすんごい頭痛がしたと。
いろんな病気に試してみたのが Constantin Hering(1847)。

血圧を下げると狭心症状が緩和されることに気づいてたのが T. Lauder Brunton。
血圧降下剤として初めは amyl nitrite を使ったが、適量の調節が困難だった(1857)。
ニトログリセリンをamyl nitrite 様の薬物として使い、舌下錠剤としての用法を確立
したのが William Murrell (1879)。

硝酸化合物の爆薬としての利用ははるかに古い。
1846年のニトログリセリンの最初の合成も、薬用としてだけではなく
農業肥料と爆薬への応用が初めから企図されていたのでは、と。

爆発しやすいニトログリセリンを珪藻土にしみこませてﾏﾀｰﾘ爆発するように
改良した「珪藻土ダイナマイト」の発明（ノーベル）は1866年。
したがって、ダイナマイトよりも狭心症の薬としての利用が先、と。

識者の訂正追記ｷﾎﾞﾝ

↑勉強になった。

>>68
＞ニトログリセリンの最初の合成はSobrero(1846)。
＞なめてみたらすんごい頭痛がしたと。
ここで舐めてみる神経がわからん(w

http://intl.pnas.org/cgi/content/abstract/122225199v1

Identification of the enzymatic mechanism of nitroglycerin bioactivation

Zhiqiang Chen*,, Jian Zhang, and Jonathan S. Stamler*,,,§

* Howard Hughes Medical Institute, Departments of Medicine and § Biochemistry,
Duke University Medical Center, Durham, NC 27710

Communicated by Irwin Fridovich, Duke University Medical Center, Durham, NC, April 15, 2002
(received for review March 26, 2002)

Nitroglycerin (glyceryl trinitrate, GTN), originally manufactured by Alfred Nobel,
has been used to treat angina and heart failure for over 130 years. However, the
molecular mechanism of GTN biotransformation has remained a mystery and it
is not well understood why "tolerance" (i.e., loss of clinical efficacy) manifests
over time. Here we purify a nitrate reductase that specifically catalyzes the
formation of 1,2-glyceryl dinitrate and nitrite from GTN, leading to production
of cGMP and relaxation of vascular smooth muscle both in vitro and in vivo,
and we identify it as mitochondrial aldehyde dehydrogenase (mtALDH). We also
show that mtALDH is inhibited in blood vessels made tolerant by GTN. These
results demonstrate that the biotransformation of GTN occurs predominantly in
mitochondria through a novel reductase action of mtALDH and suggest that
nitrite is an obligate intermediate in generation of NO bioactivity. The data
also indicate that attenuated biotransformation of GTN by mtALDH underlies
the induction of nitrate tolerance. More generally, our studies provide new
insights into subcellular processing of NO metabolites and suggest new
approaches to generating NO bioactivity and overcoming nitrate tolerance.

>>70
こういうチャレンジャーが居たからこそ
今日の科学が発展したんだろうな。

こういった人柱志向な方がいるからこそ今日の科学の発展があるのです。

>>61
ダイナマイトはフライパンで炒めても爆発しないらしいよ

>>70
結構、理解できる。とりあえず舐めてみる姿勢。~(＠∀＠)~　ｱﾋｬﾋｬﾋｬ

実際に食ったことのある石坂浩二が言うには、
和菓子の「すあま」みたいな味だそうな。
（なんでも鑑定団で言ってた）

ダイナマイトを食べると、首筋に星型のあざができて、わかるようになっています。

ウチの爺さんも、戦争中に食うものが無くてダイナマイト食ったって言ってたっけ。
甘くて美味いって言ってたよ。

なんかノーベル賞狙い見え見えのイヤらしい研究テーマだな、おい。

く、、、喰うのか？

>>77
ザンボッと？

ニトロが心臓に効くってのは昔から言われてたような

甘い罠

>>82
その原理がやっと分かったって話だよ！
#ﾆﾄﾛは漢方なみだったってことか（ｗ

>>82
俺は消防の頃から知ってたよ。

ドーベルマン刑事でね。

>>84
なるほど

>>84

ニトログリセリンの作用機序は概ねわかっている
今回の発見はニトログリセリン耐性のメカニズムが分かったって事

こんなん、分かってて使っているんかと思もっとった。

でも世の中、仕組みがわかっていなくても、便利で使用しているモノ・技術が
意外と多いんだよな。

漏れ、すあま好きだけど健康でいたいね。

>>88
テレビが映る仕組みとかって全然ワカランが、
使ってるもんな。

デューク東郷か。

ちと訂正。スマソ。

ニトログリセリン→亜硝酸→NO→グアニル酸シクラーゼ→cGMP→PKG→
カルシウムチャンネル→細胞内カルシウム濃度↓→平滑筋ミオシン脱リン酸化
→筋弛緩

って感じかな

今回この中の亜硝酸→NOの経路が明らかになったわけね

ニトログリセリン→亜硝酸

だった。逝ってきます。。。

現代用いられている神経・精神に作用する薬はその作用メカニズムの
解明されていない物が多く、本来、他用途で開発した薬を臨床実験で
の効果を参考に精神薬に転換されるケースが非常に多い。

有名どころでは「バイアグラ」が心臓の薬だった等。
酷いのなんか、皮膚病の薬を精神安定剤で使ってる
物もあるよ。

劣化して分子構造が変化したダイナマイトはアブナイYO!

ニトロは血管を開くから、梗塞でふさがった心臓に酸素送る血管を広げて血が流れるようにする。
作用機序もある程度分かってたから、似たような働きのモノ作って実験してみた。
そしたらなぜか心臓じゃなく海綿体の血管広がってそこに血が流れ込んだ。
そうして出来たのがバイアグラ。

>>90いや…それは単に、あんたに知識が無いだけだ…

俺が言っているのは、人類の誰もその仕組みを解明していない…そんなモノ。

天然痘も何がなんだかよく分からんが、取り合えず種痘で根絶したって話も
どっかで聞いたな。

てんかんに効く薬（名前は知らん）も
何で効くか分からないんだろ？

山：ニトログリセリンが甘いだと!?フン、かわいそうに、ろくなニトロを食べたことが
　　ないようだな。
海：ニトログリセリンが甘くないだと？そういうからには日本化薬が腕に
　　よりをかけて作ったこのニトロペン以上の硝酸系製剤を処方できるのだろうな！

作用機序不明の薬なんていくらでもあるよ
むしろ分かってる方が少ないとも言える

アスピリンでさえ完全に解明されてないんだぞ

「取りあえず効くから」
じゃ民間療法とあんま変わらんような…

間違ってニトロトルエン食うと死ぬ

>102
きちんとしたテストが行われているかいないかの違いですね。

ダイナマイトを食べたことは、星型のあざですぐわかりますから、村八分にされます。
行き場をなくした人達は、次第に海岸へ集まり、そこで暮らすようになります。
いつ自分が爆発するかも知れず、数人ずつ寄り添うようにして、首をうなだれ座り込んでいます。
そんな光景があちこちに見えます。

　すると、突然、砂丘の向こう側で爆発！
　そしてまた、あちらでも！
　こちらでも！　．．．

高校時代ピクリン酸（2.4.6トリニトロフェノール）と聞くたびに美味しそう
な名前だなと思った。

ピクミン酸だったら美味しそうなんだが…

王水飲めば楽になるよ！

>>104

その「きちんとしたテスト」を通って世に出て来たはずの薬に重い副作用があったり、
ぜんぜん効果なかったりで承認取り消しという罠

おかげで最近は審査が厳しくなって、新薬の開発成功率はどんどん下がってるん
だよなー

麻酔の作用機序もハッキリとはしてないぞ。
ただ、痛みを感じなくなるから使ってる。

>>55心筋細胞のeNOSかな？

昔ダイナマイトデュークってゲームがあったなぁ

やっぱりデューク東郷と書きたくなる

>>110
eNOSって、血管内皮細胞、血小板、神経細胞以外に
平滑筋・心筋細胞にもあるの？









ｽｲﾏｾﾝ、PubMedで検索します。。。

アタック "NO" 1　　別に意味は無い、、、
作用機序のわからんちんな薬なんてイパーイだよね。
単一の分子を標的にして、そのとおりのメカで効く薬なんてめったに、、というか
さいきんどこぞやのだした乳がんの薬がそういう薬としてニュースになってたね。
薬理屋なんて、ぶっかけろ、効いた、ＯＫ！という世界。ＥＢＭなんのその。
薬効あってなんぼのもん。あーそれそれ。

更には効かないものまで薬と称して、、抗痴呆薬なんて日本の薬事行政の恥だよね。

NO(ナンバー)がNO（エヌオー）に見えてくると末期症状だな。

>>52
サリドマイドは服用すると精子にも含まれるので男性も要注意
決して生でセクースしてはならない

http://members.tripod.co.jp/okuboikumi/open/8b.html

ニトロが甘いってほんと？

あと昔は液体だったってﾎﾝﾄ？（バキより）

以前板チョコにＣＨＯＣＯとかいてあって、この化合物はなんだ！と1分間
真剣に悩んだ私は末期なのか、あふぉなのか。。。両方でしょう。。

いままでわかってなかったんかい。

アルフレッドノーベルの伝記を昔読んだ記憶によれば、彼は晩年心臓の
具合が悪くて、（彼が爆薬王として富豪になったその）ニトログリセリン
を（確か胸にはる貼り薬だったと思うが、飲み薬だったかもしれない、
詳しいことは忘れたが招き入れた客にニトログリセリンが命の恩人だと
いうことを語るシーンがあったように思う）利用していたという
ところが、大変に印象が残った。（爆薬だけではなくて医用にもなった
というところが。）

ニトログリセリンの血管拡張機能の作用がわかったのは、ニトログリセリン
を工場で生産すると作業員が頭がくらくらしたり、血圧が下がってしばらく
具合がわるくなる。出来上がったニトログリセリンを混酸を除くために
水洗する過程で、たとえば木桶に水といっしょに入れてかき混ぜるなどの
作業でニトログリセリンが皮膚に触れると、経皮といって皮膚から直接
体内に取り込まれて全身に作用し、血管を拡張させることで血圧が下がる
のだと思った。わずかだが蒸発するニトログリセリンのガスを吸いつづけ
ても同じことだと思う。
ニトロ化合物や亜硝酸エステルなどは概して類似の作用や毒性があったはず。

ダイナマイト食ってた心臓病患者が最初なんじゃないか？

ニトログリセリンを飲んだ人にボディブローを入れたら北斗神拳継承者気分になれますか？

ラッシュ？

あほか?
ニトログリセリンの代薬として開発したのに意外な方向に行ったのが
バイアグラだろ?

ニトロに含まれるNO(一酸化窒素)に血管拡張効果が有ることが
ずいぶん前に判ってたはずだぞ。

>>120
まあ、ノーベルが狭心症でニトロを服用してたのは探せば出てくるはずだよ。

>>108
フッ化水素酸の方がベターでしょ。

映画「恐怖の報酬」はモノクロの方がカラーのリメイクよりも
ＳＦチックで面白かった。

PubMedで見たらStamlerこんなのもNatureMedに出してる。

Nitric oxide in the human respiratory cycle.

Interactions of nitric oxide (NO) with hemoglobin (Hb) could regulate the uptake and delivery of oxygen (O(2)) by subserving
the classical physiological responses of hypoxic vasodilation and hyperoxic vasconstriction in the human respiratory cycle.
Here we show that.....　　［Nat Med 2002 Jun 3］

ダムの建設現場の人がダイナマイトを酒の肴にしていたとゆうニュースがあった。
おいしいらしい。

＞128
ｱﾝﾀ何者？

>>106

僕たち飲むなら、ピクリック！

どうやって造られているのか、分からないが便利なので使っている→石油

>>123

>>68を読むとちらっと出てくるね。亜硝酸アミル。

NOなら，ここが分かりやすい。
他にも怪魚とか恐怖の寄生虫とか，有名なサイト。
http://www.interq.or.jp/kyuushu/dgoto/nitric.html

>>105
「人間爆弾の恐怖」

>>114

ハーセプチンのことれすね。

http://www.nipponroche.co.jp/news/2000/n000201.html

>>132
化石燃料って言われてたけど、最近じゃ違うってなったらしいね。

ラッシュを吸うとどうしてとてつもなく
スケベになるのですか？
一瞬だけど

>>118 ﾜﾗﾀ

>>11
磁石の原理が解らずにリニアモータカー(以下略