Seit 1871 in der Doppelrolle als „Deutscher Kronprinz und Kronprinz von Preußen“, wurde Friedrich Wilhelm durch die Langlebigkeit seines Vaters und die Dauer-Herrschaft Bismarcks politisch immer stärker zermürbt. Lediglich nach einem Attentat auf Wilhelm I. führte der Kronprinz 1878 vorübergehend die Regierungsgeschäfte, um dann wieder in einen machtlosen Wartestand zurückgestuft zu werden.
Im Laufe des Jahres 1887 litt Kronprinz Friedrich Wilhelm, ein starker Raucher, zunehmend an Heiserkeit. Der vom Leibarzt Dr. Wegner hinzugezogene Spezialist Carl Gerhardt entdeckte schließlich Knötchen am linken Stimmband, die man in einer quälenden Prozedur zunächst zu entfernen suchte. Am Stimmband tauchte allerdings bald erneut eine Geschwulst auf. Der ebenfalls hinzugezogene Chirurg Ernst von Bergmann diagnostizierte Krebs und empfahl eine Entfernung des befallenen Gewebes durch eine Spaltung des Kehlkopfes. Otto von Bismarck intervenierte zu diesem Zeitpunkt und sorgte dafür, dass man den englischen Laryngologen Morell Mackenzie hinzuzog.[1] Die Gewebeprobe, die der englische Arzt Kronprinz Friedrich Wilhelm entnahm und die von Rudolf Virchow untersucht wurde, wies jedoch auf keine Krebserkrankung hin.[2] Das Kronprinzenpaar reiste nach England, wo mit Einverständnis des deutschen Ärztekollegiums Morell Mackenzie seine Behandlung fortsetzen sollte.
Deutscher Kaiser Als Friedrich Wilhelm durch den Tod seines Vaters am 9. März 1888 Deutscher Kaiser und König von Preußen wurde, war er bereits so schwer an Kehlkopfkrebs erkrankt, dass er nicht mehr sprechen konnte. Seine nur dreimonatige Regentschaft endete dadurch bereits im Jahr der Thronbesteigung und machte mit der Thronbesteigung seines Sohnes Wilhelm II. das Jahr 1888 zum Dreikaiserjahr. Volkstümlich wurde der ihm zugeschriebene Ausspruch: „Lerne leiden, ohne zu klagen!“.
Mit der Zählung als Friedrich III. knüpfte er übrigens nicht an die Tradition des Heiligen Römischen Reiches Deutscher Nation an, innerhalb derer die Zählung als Friedrich IV.richtig gewesen wäre, sondern er übernahm auch als Kaiser die Zählung der preußischen Könige. Er selbst wollte sich ursprünglich in der Tradition des Heiligen Römischen Reiches Friedrich IV. nennen, aber Bismarck riet ihm davon aus verfassungsrechtlichen Gründen ab.
Er starb am 15. Juni 1888 im Neuen Palais in Potsdam und wurde im Mausoleum bei der Friedenskirche bestattet.