【歴史に埋もれた猛毒】フルオロヘキサン酸を語る

http://www.biochemj.org/bj/106/0211/1060211.pdf
On this basis the LD50 of 2-fluoro-4-nitrobenzoate for mice was much greater than 350mg./kg. body wt., compared with 6.6mg./kg.
for fluoroacetate and 1.35mg./kg. for 6-fluorohexanoate (Pattison, 1959); i.e. 2-fluoro-4-nitrobenzoate was effectively non-toxic.

やっぱりヘキサン酸の方が酢酸より5倍有毒らしいな。

あのージフルオロアルカンはなぜか高融点なんだけど。
ジクロロアルカンと違って固体のものが多い。
モノフルオロアルカンならまあ液体のが多いけど、2倍毒性強いからといってジフルオロになると揮発しないから効き目ない。
固体の猛毒なら珍しくもない。

あ、ジフルオロヘキサンの融点沸点は見つからなかったよ。
でも炭素数増減した奴のデータ見ると多分固体。

>>48
1,6-DifluorohexaneにCAS番号が付いてないなんて考えられないけどな。
SciFinderとかのデータベース検索した？

あーなんか出典が間違っていたみたい。

http://www.chemexper.com/search/cas/372907.html
mp(°C):77.8
http://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_JP_CB1680353.htm
融点:77.8°C

ジフルオロブタンはどっちもこの融点が書かれてるけど、どうも沸点と書くべきところを誤記してる可能性がある。
http://www.dtic.mil/cgi-bin/GetTRDoc?AD=ADA279953&Location=U2&doc=GetTRDoc.pdf
この論文だと沸点78度になってる。

もっと長い物も近い沸点。
http://www.biochemj.org/bj/092/0100/0920100.pdf
1,10-difluorodecaneはb.p.88-98°/9 mmHgとある。
つまり類似物質から類推してデータベースの融点は間違いだということが濃厚。

考えてみればジクロロブタン（沸点161-163度、融点-38度）と大幅に物性が異なるのは違和感あったよ。
むしろジフルオロの方がジクロロより低沸点になってるね。
最初はフッ素原子の電気的性質で分子同士が固まってしまうのかなとか深読みしたけど、
何のことはないただの誤記だったみたい。

ってことは結構危険性のある化合物だよね。

各種沸点集めてみた。

1-Fluorobutane　沸点32-33℃
1-Fluoropentane　沸点62-63℃
1-Fluorohexane　沸点93℃
1-Fluoroheptane　沸点119.2℃
1-Fluorooctane　沸点143℃
1-Fluorononane　沸点166-169℃
1-Fluorodecane　沸点185-187℃

ジフルオロの方はなかなかデータがなかった。
1,4-difluorobutane　沸点78℃
1,7-difluoroheptane　沸点48℃？
1,10-difluorodecane　沸点88-98℃

Chemexperじゃ物質自体がヒットしないし、日化辞も構造図とかはあるもののCASが抜けてる。

>>64は>>61あてね。

>>63
短鎖アルカンは1フッ素より2フッ素の方が高沸点だが、長鎖アルカンだと逆になるのか？

http://article.pubs.nrc-cnrc.gc.ca/ppv/RPViewDoc?issn=1480-3291&volume=41&issue=10&startPage=2600
見つけた。
1.6-Difluorohexaneの沸点は127度らしい。
ついでに1.11-Difluoroundecaneは108℃、1.13-Difluorotridecaneは135℃とのこと。
末端2フッ化物の場合は炭素鎖の長さと沸点の相関がないな。

　　F
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H
　　|
　　C=O
　　|
H-O

6-フルオロヘキサン酸

　　F
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H
　　|
　　F

1,6-フルオロヘキサン

It does not necessarily follow, however, that the toxicity of compounds
capable of forming fluoroacetate in vivo is due entirely to the formation
of fluoroacetate. There is evidence that γ-fluorobutyrate, for example,
exerts a toxic action per se, independently of any action exerted by the
fluoroacetic acid which may be formed by the β-oxidation of γ-fluorobutyric
acid. Indeed, the toxicity and pharmacodynamics of the two compounds are
quite dissimilar, which would appear to be sufficient evidence for a
difference in mechanism. For example, progressive cardiac failure without
ventricular fibrillation is noted in rhesus monkeys poisoned with fluorobutyrate,
and fluorobutyrate-poisoned rabbits manifest signs of parasympathetic stimulation
which are not characteristic of fluoroacetate. In addition, Kalnitsky and Barron
have shown that rabbit kidney cortex, at least, does not convert fluorobutyrate
to fluoroacetate and that the effects of the two agents are distinctly different.

要約：フルオロ酢酸とフルオロ酪酸には異種の毒性がある。
必ずしも分解生成物のフルオロ酢酸のみによって中毒するわけではない。

アルコール、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステルのモノフルオロ修飾体の試薬はせいぜい炭素数２か３までしか売ってない。
だがアルカンならデカンくらいまで普通に売ってるぞ。（ジフルオロはわずかだが）

ブタンジオンとかヘキサンジオンの両端フッ素化をしたら同様の毒性持たないか？
酸素の結合位置によって著しく活性変わるだろうけども。

　　H
　　|
H-C-H
　　|
H-C-F
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H
　　|
　　C=O
　　|
　　O
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H
　　|
　　F

5-フルオロヘキサン酸2-フルオロエチル

　　F
　　|
H-C-H
　　|
　　C=O
　　|
H-O

モノフルオロ酢酸

ご覧の通り炭化水素が2個ずつ減っていくβ酸化では>>73（>>1で上げられた毒性の化合物）はモノフルオロ酢酸にならない。
逆に末端部から酸化されるか、α酸化が関わっているのか？

だとしても、なぜこれほどまでの毒性になるのか分からない。

63867-18-5と63867-19-6もラットで1mgという猛毒だが、フッ素は先端についていない。
この種の化合物の代謝研究ってあるんだろうか？

フルオロプロピオン酸かフルオロマロン酸かフルオロ琥珀酸になって、それぞれの代謝経路を同じように止めるんだろ。

確かにマロン酸血症などの先天疾患はあるし、重症例では生後すぐ死亡するらしい。
ということはやはりそこが阻害されるのか。

それ以前になぜ人と犬で100倍近い差があるのかとか、
マウス同士、ラット同士でも品種の差によって数十倍違うのかとかを調べるのが先なんじゃ・・・

http://www.journalarchive.jst.go.jp/jnlpdf.php?cdjournal=nogeikagaku1924&cdvol=56&noissue=5&startpage=395&chr=ja
ここにまとまったこと書いてある。
フルオロ脂肪酸のことと昆虫にしか効かないフッ素剤のこと。

そういえばモノ（ジ）フルオロアセトンも毒性ありそうだがTOXNETには毒性情報ないな。

http://www.journalarchive.jst.go.jp/jnlpdf.php?cdjournal=jhs1956&cdvol=17&noissue=6&startpage=363&chr=ja
1971年の時点ではまだモノフルオロ酢酸の種差はよく分かってないらしい。
ただC-F結合を分解する酵素か何かが動物にあるのではないか、と。
でも>>12のFluoroacetate Dehydrogenase、フルオロ酢酸デハロゲナーゼが人間にあるのかがよく分からない。
一番詳しいようなのが英語版ウィキペディアだし。

モノフルオロクエン酸がどういう効果を表すのかが鍵だと思う。
この物質は脳に注入すると痙攣を越す。
一方、フルオロクエン酸が血中にあるということは、一度阻害されたアコニターゼがフルオロクエン酸を離したってことだから、
これはエネルギー産生回路の回復も意味する。
ところが、フルオロ酢酸解毒薬は、クエン酸回路でクエン酸を作り、それでフルオロクエン酸と拮抗するので、
エネルギー産生が止まらないという理屈で、しかも痙攣も抑えるらしい。
なぜ、アコニターゼがフルオロ酢酸を解放したのに、痙攣が抑えられるんだろう？

http://toxsci.oxfordjournals.org/cgi/reprint/30/2/213.pdf
ハロエタンがモノフルオロ酢酸に代謝されるまでが書いてある。
P450の作用によるらしい。
ならもっと長鎖のハロアルカンも代謝で短くなるのかな。

でも両端フッ素な1,2ジフルオロエタンはほぼ無毒なんだよな。
mouse LC50 inhalation 977gm/m3/2H (977000mg/m3)
rat LCLo inhalation 75ppm/4H (75ppm)
差が大きいが。

５-フルオロヘキサン酸が有毒なのに付いては半世紀前の論文にあるが、なぜ末端位でないのかについては載ってないみたい。

上に出てたフルオロ酢酸メチルが致死量0.1ppmとかってのはどう見ても間違いだろう。
1週間もその濃度を吸い続けたなら分からんが、それじゃ軍用にならないし。
ちょっと検索したら0.1mg/lってのが出てきたが、これの誤記だとしたら1000倍の違いだ。
まあ蒸気密度不明なのでmgとppm換算率は分からないが。

それにヒトは結構耐性ある方だろう。
シアン化水素やホスゲンと同程度の毒性ではさすがに1940年代の毒ガスとしては時代遅れ過ぎる。
高価なミサイルに積んで飛ばすには少量で強力じゃないとね。

所でこれ作ったのってどこの国？

1 9 2 0年代及び30年代に、化学兵器としての可能性を検討された多くの新
規化学物質の中に、ホスゲンと同類のビス（ トリクロロメチル） シュウ
酸塩（ b i s ( t r i c h l o r o m e t h y l ) o x a l a t e）およびクロロピクリンと同類のテ
トラクロロジニトロエタン（ t e t r a c h l o r o d i n i t r o e t h a n e） があった。そ
れ以外としても、二硫化デカフルオライド（ d i s u l f u r d e c a f l u o r i d e ） ・
各種の砒素系びらん剤・窒素マスタード（ ni t r o g e n m u s t a r d s） ・より高
次の硫化マスタード（ s u l f u r m u s t a r d s） ・金属カルボニル（ m e t a l l i c
c a r b o n y l s） ・カドミウム（ c a d m i u m） ・セレニウム（ s e l e n i u m） ・テル
リウム化合物（ t e l l u r i u m c o m p o u n ds）・フルオロ酢酸（ f l u o r o a c e t a t e s）・
カルバメート（ カルバミン酸塩、c a r b a m a t e s） などがある。既存の化学
兵器に対して、特定の目的で何らかの優位性があると考えられて生産に
移されたものもわずかながら存在する。しかし全般的な有用性という面
で、ホスゲンやマスタードガスよりも優れていると考えられたものはな
く、第二次世界大戦開始に際して化学兵器として大量に貯蔵されていた
のは、第一次世界大戦終了時と同様この二つであった。
http://www.who.int/csr/delibepidemics/bcjapaneses.pdf

結構各国試行錯誤してたんだね。
でもフルオロ酢酸は発見が40年代だから上記は少し間違ってるかな。
ともかく、結構いろんなライバルの毒物があって、最後に勝ち残ったのがG剤やV剤だったと。
人工毒でタブン以上の毒性を持つ非神経剤ってあるんだろうか？
コリン酵素阻害ってのがやはり最強の毒性機構なのかな。

セレニウム(´･ω･｀)

＞金属カルボニル
ニッケルと鉄のカルボニルは60度くらいで自然発火するから戦場向きではないと思うけど、
それ以外に揮発性のカルボニルってあったっけ？

言っとくがカルボン酸はものすごい臭いだから、そのフッ素化物も臭いがきつそう。
戦場で撒いてもすぐ防毒マスクかぶられちゃうって。

ペルフルオロイソブチレンの方が人にも猛毒じゃ？
人のデータないけど、種差はすくないっぽい。

マジックメチル（メチルフルオロスルホン酸）も忘れないで。

>>16
東京化成で売ってなくなったな。

　F
　　|
H-C-H
　　|
H-C-H　　
|
H-S

このスレ面白い。化学面白い。

>>94
炭素の手が3本、水素の手が2本、作図ミス？

メタンスルホン酸フルオリド（上に出てるマジックメチルとは別、マジックメチルから酸素が一つ少ない）も強烈だぞ。
水分と反応してフッ化水素を出す。
ただ、フッ化水素そのものの毒性とは桁が違う毒性なので、フッ化水素になるから毒性が強いというわけじゃないようだ。
吸入でも、経口でも、静注でもフッ化水素と2桁くらい違う猛毒。
1ppm/7Hという化学兵器並みの毒性ってことは、ホスゲンと同じく、肺胞内でフッ化水素出して内部から攻撃するのかな？
でも注射でも猛毒だしな・・・

え、臭い？
そんなの分からない。
PFIBなら無臭だって分かったけど、あっちは沸点低いから保存しにくい。

http://www.freepatentsonline.com/3920738.html
ここ見ると合成時に水溶液使うって書いてあるな。
ということは水とはあんまり激しく反応しないのか？
情報不足でよく分からん。

なお、臭いについては、ハロゲンだけが異なるメタンスルホン酸クロリドについて調べたら、
結構ひどい臭いがするらしいことが分かった。
おそらくこの物質も同様だろう。
化学兵器としては失格ということか。
ホスゲンは薄い臭いがあるけど、こっちが主力毒ガスとしてよく使われたのは気付かれにくかったからだろう。

>>98
何と比較するかにもよるが、MsClはそんなにひどいにおいではない。

なるほど。臭気閾値がないとかすかに感じる刺激臭でも「刺激臭」の一言だしね。

http://www.elibrary.dep.state.pa.us/dsweb/Get/Version-49951/253-0300-100.pdf
http://www.orea.or.jp/en/PDF/Odor%20Threshold%20(223).pdf
ここら辺が臭気閾値のデータとしては多い。
だが、マイナーな化合物までは網羅してない。

>>100の上の方のリンクは、テーブル3の右端が臭気閾値ね。

でも、臭気閾値って結構データによって差が多いよ。
例えば上の二つのページで酢酸メチルのを見ると1.7（単位不明）と606mg/m3と大幅に違うし、
酢酸エチルはもっとすごくて、調べてみると0.0056ppmから50ppmまで食い違いがある。
http://www.cdc.gov/niosh/docs/81-123/pdfs/0260.pdf
しかも同じページに併記。

シアン化水素は、人によっては感じないらしいし、臭いというのは結構個人差がある。

なおマジックメチルも、ハロゲンが異なるメチルクロロスルホン酸の臭いを調べたら、
結構きついらしい。

まあ塩素とフッ素が入れ替わっているので類推に過ぎないが・・・

BIS(TRIFLUOROMETHYL) DISULFIDE
Trifluoromethyl trifluorovinyl ether
もすごいようだ。
フッ素が入っていると無毒か猛毒かで極端だな。
というかあんまり毒性情報が行き渡ってないので、実験室で偶然作っちゃいそうで危険だ。

80-12-6をTOXNETで検索してみるといい。
一つだけ、数万倍の差があるデータがあるはずだ。
同じネズミでこんなに差はないはず。
しかもこれは殺鼠剤だ。
明らかに、単位間違いか、他の物質のデータの混入だろう。
なのでこのデータベースはたまに間違いが含まれていると考えるべきだ。

>>1にしても異常な低値は一つだけなので、複数の毒性データがある化学品は、
他のデータと付き合わせて、一つだけ異常な数値ならそれは誤記として判断、
全部似たり寄ったりなら本当だと判断。
データが一つしかない化学品ならこの方法は使えない。

なお、フルオロ酢酸系の毒は犬と人で100倍近い毒性差があるので、
それを加味しなければならないが。

>>16
>>43
>>44
これ、やはりどうやら誤記らしい。
http://dbase.aboutchem.com/msds/8/14891.htm
ここだとmgになってる。
ただしngのも併記。
ちょうど1000倍だから多分mgが正しいのだと思う。
英語で検索してもそんなに猛毒との表現はないし。
これでTOXNETの誤記が証拠ある形で判明した。

>>93
今は売られてる。

ああ100万倍か。明らかに誤記だな。mgが正解だろう。